金年会卢沟桥事变爆发后，日寇悍然发动全面侵华战争，他们一方面在做好武力摧毁外，另外一方面日寇有计划摧毁各教育机构，抢掠图书、文物等珍贵文化资产，南开大学成为抗战爆发后第一所被日寇化为焦土的中国高等学府。
1937年7月7日是夜，日寇以走失一名士兵，要求进城搜查，遭到拒绝后，日军突然向宛平城和卢沟桥发动进攻，遭到第29军37师219团吉星文部奋起还击，震惊中外的卢沟桥事变爆发，7月28日晨，日寇对北平守军总进攻，7月29日北平沦陷。
7月29日凌晨2时，天津守军38师副师长指挥部队对海光寺日本兵营、火车站、东局子机场以及市区日租界等处发动猛烈进攻，战事一开始进展顺利，并烧毁了十几架日机，从三面包围日租界。
到29号下午14时，数十架日机对东车站、天津总站、市政府、电话局和邮务总局以及南开大学等地施行狂轰滥炸，中国军队伤亡惨重，天津群众罹难者两千多人。
29日傍晚，日本大批援军从北平等地陆续开来。而38师孤军作战金年会，得不到任何支援，中国军队被迫撤出市区，转赴静海一带作战。7月30日，天津沦陷。
这是平津沦陷前我军唯一主动进攻的战斗，也是卢沟桥事变以来我军主动进攻的唯一战斗，因此抗战史家称之为“天津大出击”。
在29号下午到30日，日寇十数架飞机对南开大学等地进行狂轰滥炸，轰炸一直持续到30日下午。
南开大学的秀山堂、木斋图书馆、芝琴楼女生宿舍、单身教授的宿舍楼均被夷为平地，相邻的南开中学、南开女中，南开小学也成为一片废墟。30日下午日寇一大队骑兵和数辆军车，满载汽油闯入学校，到处投弹，纵火焚烧，整个校园成一片瓦烁。
南开大学校史编写组《南开大学校史（1919-1949）》，南开大学出版社1989年版
日寇轰炸带来浩劫，使南开大学损失惨重，教学楼、图书馆、教师住宅和学生宿舍大部分被焚毁，仪器设备被破坏殆尽，一大批珍贵的图书典籍和成套的外文期刊遭洗劫，重达13000余斤、刻有《金刚经》全文的校钟亦被劫掠金年会。”南开大学损失的房屋、图书、仪器设备等物资，按战前价值共计法币663万元。
1943年9月25日《私立南开大学抗战期间损失报告清册》统计，（根据1936年5月的《中美白银协定》，法币与美元挂钩，100法币等于30美元）。张锡祚《先父张伯苓先生传略》，第47页
南开大学成为中国全面抗战以来第一个被化为焦土的高等学校，也是日寇有计划地毁灭中国高等学府首例，自1937年7月29日至10月初，日寇先后轰炸南开大学、河北女师、河北工学院、沪江大学、吴淞同济大学、南昌葆灵女学、武昌文学中学、中央大学、中山大学等。日寇摧毁中国高校，妄图先从文化上摧毁中国抗战的意志和潜力，但中国不会屈服。
日本侵略者在《亚细亚月刊》1938年4月号《文化就是战线》专稿中宣称：“天津南开大学的被毁坏，是第一步。”“南开非炸掉不可。”《申报》在南开大学被炸毁当日即刊文指出，日机轰炸南开大学，“显系有计划残酷的破毁文化机关”。《大公报》(上海)也在10月18日的社论中认为金年会，“南开学校之被毁，是中国文化教育机关在暴日侵华战中最初最大的牺牲，是日本居心摧毁中国教育，仇视中国文化最近显之证据”。
在南开大学被炸毁的当日下午，张伯苓即坚定地向报界表示：“敌人此次轰炸南开，被毁者南开之物质，而南开之精神，将因此挫折而愈益奋励”，极大地鼓舞了南开师生士气。
抗战开始后，南开师生辗转南迁，先加入长沙临时大学，后与北大、清华在昆明合组西南联大，在战火和困境中，自强不息。
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